市内历史上多以淮阳为中心建制，1965年成立周口专员公署后，驻周口镇(今川汇区)。原政治、经济、文化中心淮阳，古为宛丘，太昊之墟，据传，神农所都之地。夏为豫州之域，殷为虞遂封地，厉(今鹿邑东)系活动中心。周武王封舜后妫满于陈，是周首封十大诸侯国之一。春秋仍为陈国。战国时期，公元前479年楚灭陈，以陈为县。前278年楚顷襄王徙都于此，为“郢陈”，称“西楚”。
秦统一全国后，置陈郡,二世元年(前209年)陈胜、吴广在陈定都，国号“张楚”。
西汉初为淮阳郡，高帝十一年(前196年)置淮阳国，属豫州刺史部。
三国魏置陈郡，属豫州。西晋初沿旧制，武帝合陈郡于梁国，惠帝复置陈郡仍属豫州。
南朝宋初属南豫州南梁郡，后置陈郡和南顿郡，均治项县(今沈丘槐店)。南齐仍置陈、南顿二郡，南顿郡移治南顿。北魏置陈郡、南顿郡和汝阳郡。武定元年(543年)侨置丹阳郡和秣陵县。丹阳郡属北扬州，州、郡均治项县(今沈丘槐店)。北齐百姓不附侯景改北扬州为信州，置陈郡属信州，州、郡均治项县(今淮阳县城)，又置淮阳郡，治阳夏(今太康)，淮阳郡、丹阳郡亦属信州。北周改信州为陈州。
隋初为淮阳郡，属豫州。隋开皇十六年(596年)置陈州和沈州，属豫州。大业八年(612年)复置淮阳郡，治宛丘，统宛丘、太康、扶乐、西华等10县。
唐武德元年(618年)复置陈州，武德四年(621年)置北陈州，治扶沟，复置沈州，统项城、颍东2县。五代仍。宋宣和元年(1119年)置淮宁府，统宛丘、西华、商水、南顿、项城5县，属京西北路。南宋置陈州，仍统5县，属南京路。元，属河南江北行省汴梁路。明万历十年(1582年)，陈州、商水、项城、沈丘、西华、扶沟、太康6县1州属开封府，鹿邑县(包括今郸城县东北的一部分)属归德府。清初袭明制，雍正二年(1724年)升陈州为直隶州，仍统4县，属河南布政使司。雍正十二年(1734年)升为陈州府，府治淮宁县(今淮阳)，统淮宁、太康、扶沟、西华、商水、项城、沈丘7县，属河南布政使司。鹿邑属归德府，两府同属河南省监察区开归陈许郑道。1912年5月撤淮宁县。1913年3月1日，废陈州府，置淮阳县，原府辖县和鹿邑同属河南豫东道。11月，北平政府弃省设州，市内各县同属汴州（州治开封）。1914年5月23日改属河南开封道。
1932年8月，南京政府在省下设行政督察区，淮阳设为第三行政督察区，原8县属之。同年10月，第三行政督察区改为第七行政督察区，仍统8县，属河南省。1938年6月1日，日军侵占鹿邑县城，此后太康、淮阳、扶沟等县部分地区先后沦陷，成为日伪占领区。
抗日战争后期，中共党组织曾于1944年～1945年，在太康县边区先后建立庆华（太北开淮公路东）、芝圃（高贤、芝麻洼一带）、淮太西、扶太西4个边区县政权。边区县均为游击区，没有固定治所。1946年～1949年中共党组织先后在鹿邑县边区创建5个边区县。1946年于贾滩集建立商亳鹿柘前，县治枣集，隶属豫皖苏第三专署，1949年2月撤。1946年8月成立安平县，县治玄武集，隶属豫皖苏第二专署，1949年4月撤。1946年12月成立鹿亳太县，县治白马驿，1947年6月撤。1947年2月于郸城集建沈鹿淮县，是年11月撤。1947年5月建沈项临县，1948年底撤。
1949年设淮阳专区，辖淮阳、鹿邑、项城、沈丘、商水、西华、扶沟、太康8县和365体育APP官网_365彩票所有官方app下载平台_365bet体育在线世界杯(1948年1月置)，1952年8月增置郸城县。1953年1月，淮阳专区撤销，西华、扶沟、商水(365体育APP官网_365彩票所有官方app下载平台_365bet体育在线世界杯改为县辖镇入商水)3县归许昌专区，余6县归商丘专区。1958年12月商丘专区撤销，东6县归开封专区。1961年12月商丘专区复设，东6县复归商丘专区。
1965年6月29日河南省人民委员会文件(〔65〕豫民字363号)，析许昌、商丘两专区部分县设周口专区，辖淮阳、鹿邑、郸城、项城、沈丘、商水、西华、扶沟、太康9县和周口镇，共141个公社，3696个生产大队。1969年12月31日改为周口地区，归属、治所及统辖未变。1980年10月增辖黄泛区、五二两农场。1980年10月周口镇改为365体育APP官网_365彩票所有官方app下载平台_365bet体育在线世界杯。1983年体制改革，1984年公社全部改为乡（镇），全区辖9县1市182个乡镇（其中有镇11个）。至1990年，全区共有115个乡、67个镇、5个镇级办事处。
2000年6月8日，依国务院（国发〔2000〕61号）文件，撤销周口地区和县级365体育APP官网_365彩票所有官方app下载平台_365bet体育在线世界杯，设立地级365体育APP官网_365彩票所有官方app下载平台_365bet体育在线世界杯，原县级365体育APP官网_365彩票所有官方app下载平台_365bet体育在线世界杯改为川汇区。